Manuel BlancManuel Blanc prend goût à la comédie en jouant au collège La Leçon, de Ionesco. Il intègre en 1988 le Cours Florent, puis l'école de la Rue Blanche.
En 1991, il débute au théâtre sous la direction de Jeanne Champagne dans Le grand cahier, d’Agotha Kristof, puis André Techiné le choisit pour incarner Pierrot, héros du récit initiatique J'embrasse pas, aux côtés de Philippe Noiret et Emmanuelle Béart.
Ce rôle de provincial naïf, qui rêve de devenir comédien mais sombrera dans la prostitution, vaut au jeune acteur, le César du Meilleur espoir 1992.
Dans Un crime, thriller de Jacques Deray en 1993, il interprète un personnage machiavélique accusé de double parricide, opposé à Alain Delon.
Il interprète un journaliste idéaliste confronté à la brutalité de la guerre d'Algérie dans Des feux mal éteints, de Serge Moati, pour lequel il recevra le prix Jean Gabin en 1994.
En 1994 également, il joue au théâtre GérardPhilippe de Saint-Denis, puis à la Gaieté-Montparnasse, Tempête sur le pays d’Egypte, mis en scène par Jean-Claude Fall.
En 1995, Josée Dayan le choisit pour être le héros de La rivière espérance, pour France 2.
En 1996 il incarne le biographe et confident de Beaumarchais l'insolent, réalisé par Edouard Molinaro, aux côtés de Fabrice Luchini.
En 1997, au théâtre de Chaillot, il est à l'affiche de Dommage qu'elle soit une putain, mis en scène par Jérôme Savary.
En 2000 au théâtre Rive Gauche, il est dans Ladies Night, mis en scène par Jean-Pierre Dravel et Olivier Mace, qui obtiendra le molière de la meilleure pièce comique.
En 2001 il tourne un road movie pour Arte, Dream Dream Dream, sous la direction d’Anne Alix.

Manuel BlancAu cinéma, il s'illustre dans des films singuliers : 1999 Madeleine, de Laurent Bouhnik et Deux, de Werner Schroeter en 2001.
Il tourne ensuite en 2002 Je t’aime je t’adore, réalisé par Bruno Bontzolakis.
Entre 2004 et 2006, il apparaît dans plusieurs séries télévisées.
En 2005, on le retrouve en trentenaire épanoui dans Avant qu'il ne soit trop tard, de Laurent Dussaux, et au théâtre Paris-Vilette dans Trouée dans les nuages, mis en scène par Airy Routier.


Manuel BlancPour la télévision il retrouve en 2004 Serge Moati, avec lequel il tourne Capitaines des ténèbres, dans lequel il incarne le capitaine sanguinaire Paul Voulet.
Manuel ramène une série de photos prises lors du tournage, qui donneront lieu à une exposition au cinéma des cinéastes au moment de la diffusion sur Arte.
En 2006, il joue dans le drame fantastique Exes, de Martin Cognito.
Il participera en 2007 au tournage de Mitterrand à Vichy, réalisé par Serge Moati, et tournera dans Villa Jasmin, adaptation du roman de Serge Moati, réalisé par Ferid Boughedir.
La même année il est au théâtre dans Pouchkine, le journal secret, monologue qu’il a adapté pour le théâtre, et sera mis en scène par Stephan Guerin-Tillié.
En 2008 il tourne dans Sexe, Gombo et beurre salé, de Haroun Mahamat-Saleh, diffusé sur Arte. Puis en 2009 il incarnera Ringo dans Parasites, mis en scène par Philippe Calvario, au théâtre Nanterre-Amandiers.
Il tourne à nouveau sous la direction de Laurent Bouhnik pour France 2 dans Vitrage à la corde, comédie noire assez décalée, pour la collection Suite noire, et avec le film Blind test, il apparait en 2010 dans une histoire d'amour compliquée entre délits d'initié et enfant non désiré.
En 2010 il tourne dans Section de recherche, réalisé par Olivier Barma, diffusé sur Tf1, puis dans Pompidou,mort d’un président, réalisé par Pierre Aknine et diffusé sur France 3, aux côtés de Jean-Fançois Balmer et d’Evelyne Buyle.
Début 2011 il tourne dans Trafics, nouvelle série réalisée par Olivier Barma et prochainement diffusée sur France 2, dans laquelle il est l'un des interprètes principaux. Il tourne ensuite dans La ballade de Lucie, aux côtés de Sandrine Bonnaire, réalisé par Sandrine Ray, diffusé en 2012 sur France 2. Puis dans la série Falco, réalisé par Alexandre Laurent. En 2013, il tourne dans deux longs métrages avec un réalisateur d'origine anglaise, Antony Hickling, Little Gay Boy, et One Deep Breath.

En mai 2014, parait Carnaval, son premier roman.